Chapitre 9 - Transplantation d’organes

Remarque : Ce chapitre ne comporte volontairement pas de rubrique « tic-tac » compte tenu de la multiplicité des situations (mort encéphalique, prélèvement après arrêt circulatoire, donneur vivant). Il n’y a pas de cas clinique présentant des erreurs commises par un interne dans ce chapitre à composante éthique et réglementaire.

Introduction

A La transplantation d’organe et la greffe de tissus sont les thérapeutiques curatives des insuffisances fonctionnelles terminales permettant une amélioration de la qualité de vie, de la survie et représentant également un moindre coût pour le système de santé. Il existe cependant une demande importante d’organes à greffer en France. Seulement 25 % environ des patients en attente de greffon sont transplantés chaque année.

Les organes et tissus potentiellement prélevables sont : cornées, peau, valves cardiaques, cœur, veines et artères, poumon, foie, rein, pancréas, intestin, os, ligaments, peau.

Historiquement, l’état de mort encéphalique a permis la réalisation de prélèvement d’organe dans les années 1960. Depuis, la greffe s’est considérablement développée, notamment grâce à une meilleure connaissance des mécanismes de rejet et donc de leur traitement et la diversification des donneurs.

Les proches du patient sont interrogés par l’équipe de réanimation sur ce qu’ils savent du positionnement du patient quant au don d’organe, ce dernier étant éligible à cette procédure du fait de la mort encéphalique. Il ne s’était pas clairement exprimé sur le sujet de son vivant mais son épouse et ses enfants pensent qu’il aurait souhaité être donneur. Cette approche du don d’organe est effectuée en coopération avec l’équipe hospitalière de coordination des prélèvements d’organes. Après interrogation du Registre national des refus pour confirmer que le patient n’y est pas inscrit, l’équipe de coordination poursuit la démarche : accompagnement de la famille et organisation du prélèvement multi-organes en collaboration avec l’Agence de la biomédecine et les équipes chirurgicales.

I. Cadre réglementaire du don d’organe

A. Qui sont les donneurs d’organes ?

• Donneurs décédés en mort encéphalique (DDME, 70 à 75 % des dons) (encadré 9.1).
• Donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC, 10 à 15 % des donneurs, classification dite de Maastricht) (encadré 9.2).
• Donneurs vivants pour les reins et le foie (10 à 15 % des dons) (encadré 9.3).

Tableau 9.1. B Critères diagnostiques de mort encéphalique.

B. Épidémiologie de la transplantation
d’organes en France

En 2022, les données de l’Agence de biomédecine montrent une augmentation régulière du nombre d’inscrits sur liste de transplantation. En effet, on recense environ 11 000 patients inscrits sur liste de transplantation au 1^er janvier 2022, dont environ 9 000 concernent le rein. Suite à la pandémie de Covid, l’activité de greffe augmente de nouveau, avec un total d’environ 5 500 transplantations d’organes solides au cours de l’année 2022. La moitié sont des transplantations rénales ; un dixième des greffons proviennent d’une procédure dite de Maastricht 3. Néanmoins, malgré l’augmentation du nombre de greffes par an, on observe une augmentation du nombre de décès en attente d’une transplantation, avec environ 700 patients décédés en attente active de transplantation.

Outre le don d’organes, il existe aussi une possibilité de donner des tissus : cornées, peau, os, valves cardiaques, vaisseaux, tendons.

La survie des greffons après transplantation dépend de chaque organe :

• transplantation rénale et hépatique : près de 60 % des greffons sont fonctionnels à 10 ans ;
• transplantation cardiaque : près de 50 % des greffons sont fonctionnels à 10 ans ;
• transplantation cardiopulmonaire : près de 35 % des greffons sont fonctionnels à 10 ans.

Ces chiffres sont très variables suivant le type de donneur, la condition du donneur et du receveur, le degré de compatibilité HLA, les traitements anti-rejets…

C. Principes des lois de bioéthique

Le développement du don d’organe et de la transplantation a conduit à encadrer leur pratique par des lois, les lois de bioéthique, dont la première version date de 1994 et qui sont réactualisées tous les 5 à 10 ans. La dernière version date de 2016 (loi de modernisation du système de santé). Elle confirme les trois grands principes du don d’organes, affirme que le prélèvement d’organes est une activité de soins qui nécessite des médecins formés et une équipe de coordination qui travaille avec l’Agence de biomédecine, qui administre cette pratique.

Les trois grands principes éthiques inscrits dans la loi de bioéthique sont : le consentement présumé, la gratuité du don, l’anonymat.

Consentement présumé

Le prélèvement d’organes peut être envisagé dès lors que la personne n’a pas fait connaître, de son vivant, son refus d’un tel prélèvement (proche informé du souhait du défunt, inscription au Registre national informatisé des refus).

Gratuité du don

La loi interdit toute rémunération en contrepartie de ce don.

Anonymat

Le nom du donneur ne peut être communiqué au receveur, et réciproquement.

La famille du donneur peut cependant être informée des organes et tissus prélevés ainsi que du résultat des greffes, si elle le demande.

Il existe deux dérogations :

• en cas de nécessité thérapeutique : « seuls les médecins du donneur et du receveur peuvent avoir accès aux informations permettant l’identification de ceux-ci » ;
• en cas de prélèvement d’organes sur une personne vivante en vue d’un don qui ne peut se faire qu’au sein d’une famille (conjoint, parents au premier degré).

En pratique

L’expression de la volonté du vivant du patient est recherchée. La non-opposition est recherchée dans le Registre des refus mais également auprès de la famille. En absence d’information à ce sujet, l’avis de la famille n’est que consultatif. Le taux d’opposition en France est d’environ de 30 %.

Les différents textes relatifs aux aspects législatifs de la transplantation d’organes évoluent et sont mis à jour régulièrement. Il est donc nécessaire d’être informé des nouvelles réglementations.

D. Rôle de l’Agence de biomédecine

B L’Agence de la biomédecine encadre les aspects médico-légaux de la transplantation d’organes solides et a pour missions :

• la gestion de la Liste nationale d’attente : aucun patient ne peut prétendre à une greffe d’organe s’il n’est pas inscrit auparavant, avec toutes ses caractéristiques, sur cette liste informatisée qui permet la répartition des organes ;

• la gestion du Registre national informatisé des refus (RNR), qui doit être consulté avant tout prélèvement d’organe ;

• la gestion du Système national d’information (CRISTAL) où sont colligées de façon anonyme, par un système de numérotation, toutes les données des receveurs et des donneurs d’organes ; il permet une traçabilité précise des organes jusqu’au receveur et permet d’évaluer le résultat de la greffe ;

• l’évaluation et la modification des règles d’attribution des organes sur le plan national, en accord avec les professionnels, de façon à assurer efficacité, transparence et équité ;

• l’établissement et la modification des règles de bonne pratique concernant la réanimation, le prélèvement et la greffe, pour assurer qualité, sécurité sanitaire et optimisation des prélèvements ;

• la promotion du don et l’information du grand public et des professionnels de santé, mais aussi la formation des professionnels du prélèvement que sont les médecins et infirmiers de coordination ;

• la veille quant à l’application des grands principes éthiques énoncés dans les lois de bioéthique ;

• l’évaluation médico-économique de l’activité de prélèvement et de greffe, permettant de proposer les moyens nécessaires à la pérennité de cette activité.

II. Déroulement d’une procédure de prélèvement d’organes

A. Recherche des contre-indications au don
chez un donneur potentiel

A Les contre-indications absolues au prélèvement sont :

• cause de la mort inconnue ;
• absence d’identité (car impossibilité d’interrogation du RNR) ;
• opposition retrouvée : sur le registre des refus ou lors de l’abord des proches ;
• maladie infectieuse transmissible aux receveurs (infection non contrôlée ou évolutive, tuberculose active, rage, VHC, HTLV) ;
• suspicion d’encéphalopathie spongiforme subaiguë (Creutzfeld-Jakob) ;
• cancer ou hémopathie (sauf certains cancers anciens guéris).

À noter : les organes issus de donneurs, connus comme étant séropositifs pour le VIH, sous traitement antirétroviral stable et ayant un dépistage génomique du VIH négatif dans les 12 derniers mois peuvent être greffés à des receveurs séropositifs pour le VIH en infection contrôlée (arrêté du 5 juillet 2021).

L’âge et les comorbidités du donneur sont des éléments importants de l’évaluation de la qualité du greffon.

Une situation particulière est celle de la mort de cause suspecte (obstacle médico-légal). Elle n’est pas une contre-indication systématique au prélèvement, mais nécessite une démarche administrative auprès du procureur de la République. Celui-ci pourra lever l’obstacle sans demander d’expertise médico-légale et ainsi autoriser le don. Il peut aussi autoriser le don tout en demandant en parallèle une expertise médico-légale.

B. Annonce

Lors de la prise en charge d’un patient présentant les caractéristiques d’un donneur potentiel (établies ci-dessus), l’entretien avec les proches doit être l’occasion d’aborder la question du don d’organes. Cet entretien doit se dérouler en deux temps, en présence de la coordination hospitalière, dans un lieu adapté, après discussion collégiale médicale en amont ; nous développerons la procédure en cas de mort encéphalique, du fait de sa fréquence :

• le premier temps est celui de l’annonce de la mort encéphalique par le réanimateur. Cette annonce doit être claire. Les proches ne doivent pas avoir de doute sur le caractère irréversible de la situation et de l’état de mort du patient ;
• le deuxième temps est abordé par l’équipe de coordination des prélèvements d’organes de l’hôpital et concerne la recherche de la non-opposition du défunt au don d’organes. Cette recherche ne doit pas être faite avant la prise de conscience du décès par les proches. Au cours de cet entretien, il ne faut pas rechercher l’« accord des proches » mais, comme la loi le précise, la « non-opposition du défunt », l’avis de la famille n’étant que consultatif. À cette occasion, des informations sur la finalité du prélèvement, sur ses modalités, le respect du corps et la restauration tégumentaire doivent être données aux proches.

En cas d’opposition du patient (inscription sur le Registre national des refus ou information écrite ou orale rapportée par la famille), l’équipe en charge du patient accompagnera les proches jusqu’à l’arrêt cardiaque.

En absence d’opposition, les explorations visant à évaluer la qualité des greffons et la procédure de répartition des organes peuvent alors débuter.

Lors de prélèvements s’inscrivant dans la procédure « Maastricht 3 », la décision de limitation et d’arrêt des thérapeutiques actives doit impérativement être prise en amont et indépendamment de la démarche du don d’organe. Les soins et l’accompagnement de fin de vie seront réalisés par l’équipe soignante et l’organisation de la démarche de don sera assurée par la coordination hospitalière de prélèvement d’organes et de tissus uniquement lorsque la décision aura été prise conformément aux recommandations et que la famille aura « accepté » cette décision (étanchéité des filières).

C. Évaluation des organes, prélèvement et transplantation

Une fois l’éligibilité du patient retenu et sa non-opposition recueillie, la procédure de « réanimation d’organes » peut débuter. Il s’agit de définir les organes potentiels à greffer, les attribuer et les maintenir en bon état, malgré les complications systémiques de la mort encéphalique jusqu’au prélèvement et à la transplantation.

Pour chaque organe, des paramètres clinicobiologiques (fonction ventriculaire gauche à l’échocardiographie, présence de catécholamines, diurèse, niveau de FiO₂, créatininémie, bilan hépatique, etc.) sont monitorés, afin d’en établir son fonctionnement. D’autre part, les caractéristiques immunologiques et infectiologiques (sérologies toxoplasmose, EBV, CMV) du patient sont recherchées.

Pendant ce temps, l’Agence de biomédecine identifie le receveur compatible inscrit sur liste de transplantation, correspondant au mieux au donneur en termes d’immunologie, de sérologie, de morphologie.

Une fois les greffons attribués, la procédure de prélèvement d’organes et de tissus peut avoir lieu. En effet, ne sont prélevés que les organes qui seront finalement transplantés.

III. Compatibilité immunologique et immunosuppression

B La compréhension de la gestion des immunosuppresseurs passe par la compréhension des systèmes antigéniques pouvant être reconnus par le système immunitaire du receveur et être à l’origine d’une réaction de rejet immunitaire. Ils sont composés du système HLA et du système ABO.

A. Système HLA

Les molécules HLA (Human Leukocyte Antigens) sont codées par des gènes portés par le chromosome 6 permettant l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité, divisé en trois régions : CMH-I, CMH-II et CMH-III. Le CMH permet au système immunitaire de distinguer ses propres cellules (le soi) de ce qu’il considère comme étranger (le non-soi : virus, bactéries, parasites, mais également les corps étrangers, un tissu issu d’un autre individu, des antigènes tumoraux). En effet, le système HLA présente des peptides aux récepteurs des lymphocytes T (TCR) : aux lymphocytes T CD8⁺ via le CMH-I, aux lymphocytes T CD4⁺ via le CMH-II, le rôle physiologique initial étant celui de présenter des peptides microbiens.

La localisation des molécules HLA diffère selon la classe :

• ubiquitaire dans toutes les cellules nucléées pour le CMH-I (HLA-A, -B, -C) ;

• uniquement les cellules présentatrices d’antigènes pour le CMH-II (HLA-DR, -DQ, -DP) : lymphocytes B, monocytes, macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes T activés. À noter qu’en cas d’inflammation, les molécules de classe II peuvent apparaître sur l’endothélium, les cellules rénales proximales, l’épithélium cutané ou encore les entérocytes.

B. Système ABO

Le système ABO est un système tissulaire présent sur de nombreuses cellules de l’organisme dont les érythrocytes. Le groupe sanguin est défini par l’association de deux antigènes : A et B (O en cas d’absence d’antigènes A et B).

À la différence du système HLA, chaque sujet possède dans son sérum les anticorps naturels et réguliers (IgM agglutinantes) dirigés contre les antigènes qu’il ne possède pas sur les érythrocytes :

• anticorps anti-B si le sujet est de groupe sanguin A ;

• anticorps anti-A si le sujet est de groupe sanguin B ;

• anticorps anti-A et anti-B si le sujet est de groupe sanguin O ;

• aucun anticorps si le sujet est de groupe sanguin AB.

D’autres systèmes, cette fois-ci spécifiques des érythrocytes, existent également et la stimulation antigénique engendre la synthèse d’anticorps immuns acquis et irréguliers (les « RAI ») :

• le système Rhésus (RH), composé des antigènes D, C, E, c, e. Si le patient est porteur de l’antigène D (le plus immunogène des cinq), on dit qu’il est RH + ;

• le système Kell (KEL), dont l’antigène majeur K est le plus immunogène ;

• d’autres systèmes qui ont une importance chez les patients polytransfusés ; ils sont inclus dans le « phénotypage étendu » (les systèmes RH et KEL faisant partie du phénotypage standard) : Duffy (FY), Kidd (JK), MNSs (MNS).

C. Règles de compatibilité en transplantation

Dans le cadre de la transplantation, il est nécessaire d’avoir des groupes ABO compatibles et d’obtenir la meilleure compatibilité possible entre le système HLA tissulaire du donneur et du receveur (épreuve de cross-match dite de compatibilité tissulaire croisée).

Les transplantations avec donneur vivant ABO incompatible peuvent s’effectuer après un conditionnement spécifique du receveur.

Tout comme la détermination ultime réalisée avant une transfusion, le cross-match est réalisé avant la transplantation :

• cross-match virtuel en premier lieu. Il permet de comparer les anticorps anti-HLA du receveur et le système HLA du donneur. Le sérum du receveur est incubé avec des microbilles à la surface desquelles se trouve un antigène HLA. Lorsqu’un anticorps anti-HLA est présent, il interagit avec la microbille porteuse de l’antigène HLA spécifique et une fluorescence est mesurée. La comparaison du système HLA du donneur et de l’ensemble des interactions anticorps-microbilles permet de prédire le résultat du cross-match réel (épreuve de lymphotoxicité). Sa négativité permet de ne pas attendre le cross-match réel, qui allongerait la durée d’ischémie froide, entraînant ainsi une altération du greffon ;

• cross-match réel dans un second temps (épreuve de lymphotoxicité), qui permet d’identifier dans le sérum du receveur la présence d’anticorps cytotoxiques dirigés contre les antigènes du donneur via l’incubation des lymphocytes du donneur (ganglion, rate) et le sérum du receveur en présence de complément :

– il est positif s’il y a une lyse des lymphocytes du donneur, ce qui contre-indique la transplantation ;

– il est négatif s’il n’y a pas de lyse, la transplantation peut être réalisée.

D. Immunosuppresseurs

Les immunosuppresseurs (tableau 9.2) sont prescrits afin de :

• prévenir le rejet aigu, initialement par un traitement d’induction puis au long cours par un traitement d’entretien ;

• traiter un rejet (traitement curatif).

Ils ont en commun d’induire un déficit immunitaire, qui se traduit par un risque accru d’infections, notamment virales et fongiques (CMV, BK virus, EBV, pneumocystose), mais aussi de syndromes lymphoprolifératifs (EBV-induits, notamment) et de cancers (notamment cutanés). La difficulté réside dans la détermination de la posologie permettant de prévenir le rejet allogénique en limitant ces effets indésirables.

Tableau 9.2. B Récapitulatif des différents immunosuppresseurs utilisables en clinique.

E. Rejets

En fonction du délai d’apparition et de la physiopathologie, plusieurs types de rejets sont décrits.

Rejet hyperaigu humoral

• Lié à l’existence d’anticorps préformés avant la greffe, dirigés contre les antigènes HLA présents sur l’endothélium vasculaire du greffon. Ces derniers peuvent apparaître à l’occasion d’une précédente transplantation, de transfusions ou de grossesses.

• Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu immédiat) ou dans les 4 ou 5 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu différé), aboutissant à son dysfonctionnement.

• Le traitement peut être tenté mais est souvent vain : corticostéroïdes à fortes doses, échanges plasmatiques, immunoglobulines intraveineuses, rituximab. En général, la transplantectomie rapide est nécessaire.

Rejet aigu cellulaire

• Il est lié à l’infiltration du greffon par des lymphocytes cytotoxiques, responsables d’un dysfonctionnement du greffon.

• La biopsie montre l’infiltrat lymphocytaire.

• Le traitement repose sur les corticostéroïdes à fortes doses.

• Le pronostic est généralement bon avec une réversibilité des lésions.

• Sa survenue est favorisée par une inobservance du traitement immunosuppresseur.

Rejet aigu humoral

• Il est lié à l’agression de l’endothélium du greffon par des anticorps dirigés contre les antigènes HLA du donneur.

• La biopsie montre typiquement une nécrose des cellules mononucléées et des polynucléaires neutrophiles dans les capillaires, avec un dépôt de complément (C4d) le long des capillaires.

• Le diagnostic repose sur l’association des anomalies histologiques et de la présence dans le sérum d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur.

• Le traitement repose sur les échanges plasmatiques et les immunoglobulines polyvalentes, parfois associés au rituximab.

• L’évolution est mauvaise avec une réversibilité incomplète et une évolution vers des lésions chroniques.

Rejet chronique en lien avec la dysfonction chronique d’allogreffe

• Entité histologique pure à médiation cellulaire ou humorale (si présence d’anticorps anti-HLA du donneur) caractérisée par une altération progressive de la fonction du greffon.

Une autre cause de perte du greffon est la récidive de la maladie initiale, diagnostic différentiel de ces réactions de rejet.

▶ Entraînement

DP 1

Vous accueillez en réanimation un patient de 68 ans transféré dans votre service par le SMUR, intervenu à domicile pour un arrêt cardiaque en fibrillation ventriculaire, récupéré après deux chocs électriques externes et 1 mg d’adrénaline (no-flow estimé à 14 minutes, low-flow à 9 minutes). Le patient a bénéficié d’une revascularisation du tronc de l’IVA qui était thrombosé.

Vous réévaluez le patient à J2 de sa prise en charge. La nuit a été marquée par l’apparition d’une diurèse brutale de 1 000 mL d’urines hypotoniques en 2 heures, avec de manière contemporaine une instabilité hémodynamique avec une pression artérielle à 90/65 mmHg alors qu’elle était stable juste là. La sédation a été arrêtée devant une suspicion clinique de mort encéphalique.

A Question 1 – QRPL

Quels sont les deux signes cliniques, parmi les suivants, en faveur de ce diagnostic ?

A abolition des réflexes rotuliens

B présence d’un signe de Babinski

C présence d’un signe de Hoffman

D absence de ventilation spontanée

E absence des réflexes oculocéphalogyres

F présence d’un réflexe cornéen

G présence d’un réflexe oculo-cardiaque

H enroulement des membres supérieurs à la stimulation douloureuse

I présence d’un myosis bilatéral

J ouverture des yeux à la stimulation nociceptive

B Question 2 – QROC

Votre examen clinique objective l’absence de conscience, l’absence de vigilance, et l’abolition de tous les réflexes du tronc cérébral. La ventilation spontanée est absente.

Quel élément supplémentaire est nécessaire pour affirmer l’absence de ventilation spontanée ? [en 1 à 5 mots sans abréviation.]

B Question 3 – QRM

Le test d’hypercapnie confirme l’absence de ventilation spontanée.

Quel(s) examen(s) complémentaire(s) est (sont) réalisable(s) pour affirmer le diagnostic de mort encéphalique ? [une ou plusieurs réponses exactes.]

A IRM cérébrale

B PET-scan d’activation

C EEG

D potentiels évoqués somesthésiques

E angioscanner cérébral

B Question 4 – QRM

Le diagnostic de mort cérébrale est affirmé par un angioscanner cérébral effectué 6 heures après la suspicion clinique. Vous organisez un entretien d’annonce avec la famille.

Quelle(s) information(s) délivrez-vous pendant cet entretien ? [une ou plusieurs réponses exactes.]

A l’annonce de mort encéphalique est réalisée par l’infirmier.ère de coordination des prélèvements multi-organes

B le chirurgien greffeur d’astreinte participe à cet entretien pour recueillir la non-opposition du patient

C vous annoncez à la famille que l’arrêt cardiaque contre-indique tout don d’organe

D vous expliquez à la conjointe du patient qu’elle pourra être mise en contact avec le receveur du greffon rénal si son mari est donneur

E vous expliquez que c’est l’Agence de biomédecine qui identifiera les receveurs potentiels

B Question 5 – QRM

La famille rapporte que le patient a exprimé de son vivant le fait d’être pour le don d’organes. Il n’est pas inscrit sur le registre des refus et la procédure de don a donc été enclenchée. L’Agence de biomédecine a qualifié les reins du patient comme greffables. Le patient est de groupe A+.

De quel(s) groupe(s) sanguin(s) pourront être les patients greffés ? [une ou plusieurs réponses exactes.]

A AB–

B A+

C O–

D B–

E AB+

Les corrigés sont à retrouver page 937.