Chapitre 50 - Paludisme grave

Introduction

A Le paludisme, première cause de décès par infection parasitaire dans le monde, est dû à un protozoaire du genre Plasmodium. Chez l’Homme, cinq espèces sont responsables de la maladie : P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae et P. knowlesi. Les principales zones d’endémie palustre sont l’Afrique subsaharienne, l’Asie du Sud-Est, l’Inde et le nord de l’Amérique du Sud (zone intertropicale). Plus de 90 % des 228 millions de cas par an et des 405 000 décès surviennent en Afrique subsaharienne, majoritairement chez des enfants de moins de 5 ans. On compte 4 000 à 5 000 cas par an en France métropolitaine, dont 12 % de formes graves et 10 à 20 décès. Cette pathologie reste donc d’actualité. L’émergence récente de P. knowlesi en Asie du Sud-Est, espèce initialement cantonnée aux singes, témoigne cependant de l’évolution possible du parasite responsable de cette infection, appelant ainsi à la vigilance. De plus, l’émergence de souches résistantes aux dérivés de l’artémisine en Asie du Sud-Est et l’implantation urbaine de certains anophèles (par le passé cantonnés aux zones rurales) sont aussi source d’inquiétude et donc de surveillance et de recherches par l’OMS.

En France, cette infection est une maladie principalement d’importation (voyageurs en zone d’endémie). Ses manifestations se développent soit sur place en zone d’endémie, soit surtout au retour du voyage. Cela concerne dans 30 % des cas des voyageurs occasionnels et dans 70 % des cas des migrants ayant perdu une partie de leur protection immunitaire. Cette dernière est plutôt appelée prémunité qu’immunité, car elle nécessite une exposition permanente pour être maintenue. La protection conférée est par ailleurs imparfaite. Le paludisme accidentel est anecdotique, survenant sporadiquement principalement autour des aéroports en lien avec l’importation d’anophèles infectantes.

Plasmodium est un parasite avec un réservoir humain. Le vecteur est l’anophèle femelle, moustique silencieux piquant principalement la nuit. Les manifestations cliniques de l’accès simple sont liées à un cycle parasitaire complexe, symptomatique lors de la phase asexuée de ce cycle chez l’Homme, durant laquelle se produit une lyse érythrocytaire des hématies parasitées les plus matures (schizontes). Cette hémolyse est alors cyclique, toutes les 48 à 72 heures, à l’origine de la classique cyclicité des symptômes. La grande majorité des formes graves sont à rapporter à P. falciparum. La virulence de P. vivax semble cependant avoir augmenté ces dernières années. Ces accès palustres graves (anciennement appelés « pernicieux ») se présentent sous la forme d’une atteinte neurologique isolée (neuropaludisme) ou d’atteintes multiviscérales. Le paludisme et, a fortiori, ses formes graves justifient donc un diagnostic et un traitement d’urgence dans une structure adaptée (USIP, réanimation).

I. Quand évoquer le diagnostic de paludisme ?

Les zones d’endémie correspondent grossièrement aux zones intertropicales : Afrique subsaharienne, le bassin amazonien, l’Inde et l’Asie du Sud-Est. Il est possible de se référer à des bases de données plus précises permettant d’analyser le risque de manière pondérée en fonction des zones réellement visitées (circuits urbains versus ruraux, altitude) et des activités effectuées. La principale source française est le numéro thématique du Bulletin épidémiologique hebdomadaire, dont les recommandations au voyageur sont actualisées tous les ans, consultable et téléchargeable en ligne. Les services dotés d’une consultation de médecine des voyages ont parfois recours à des bases plus spécialisées.

Le diagnostic sera d’autant plus plausible que le patient n’aura pas pris de prophylaxie antipalustre — attention, l’inverse n’est pas vrai : la prise même scrupuleuse d’une prophylaxie antipalustre adéquate n’élimine en aucun cas le diagnostic.

Au cours de l’accès simple, la fièvre et les frissons sont rythmés par les cycles de l’hémolyse des hématies parasitées. Les descriptions historiques rapportaient une périodicité de la symptomatologie, donnant ainsi lieu à une fièvre dite récurrente, survenant tous les 2 (fièvre tierce en lien avec P. falciparum) à 3 jours (fièvre quarte en lien avec les autres espèces plasmodiales). Cette périodicité est en réalité rarement retrouvée en pratique clinique. Cette fièvre s’accompagne volontiers de frissons, de céphalées et d’arthromyalgies, pouvant ainsi mimer un syndrome pseudogrippal. Il faut avoir en tête ce piège diagnostique, particulièrement en période d’épidémie grippale durant l’hiver.

D’une façon plus générale, le paludisme peut se présenter sous de nombreuses formes :

• altération de l’état général : asthénie, anorexie ;
• atteinte neurologique : céphalées, troubles de la vigilance (de la somnolence au coma) ;
• atteinte digestive : diarrhée, nausée/vomissement, douleurs abdominales aspécifiques (particulièrement chez l’enfant), qui peuvent tromper le clinicien en l’orientant vers une diarrhée du voyageur, une gastro-entérite, voire une fièvre typhoïde/paratyphoïde ;
• arthralgies, myalgies ;
• hépatosplénomégalie, classique mais inconstante, concernant surtout les formes chroniques (paludisme viscéral évolutif hors du champ de cette question).

Enfin, si le diagnostic de paludisme est évoqué, il convient d’en rechercher d’emblée les critères cliniques de gravité :

• toute anomalie neurologique ;
• toute anomalie respiratoire ;
• toute anomalie hémodynamique ;
• toute anomalie hémorragique ;
• ictère ;
• oligurie, anurie.

Les autres critères de gravité sont principalement biologiques. L’ensemble de ces paramètres sera repris et détaillé infra (cf. III).

II. Quels examens complémentaires demander
en urgence ?

Deux types d’examens sont nécessaires lors d’un accès palustre. D’une part, les examens microbiologiques indispensables pour confirmer le diagnostic et, d’autre part, ceux visant à préciser la gravité. Cette dichotomie est purement pédagogique et les examens complémentaires sont à demander dans le même temps.

A. Confirmer l’infection palustre

Le diagnostic de paludisme d’importation repose sur l’association d’une technique sensible (goutte épaisse ou technique de biologie moléculaire à réponse rapide) et d’un frottis mince.

La goutte épaisse analyse beaucoup plus de sang, ce qui en fait un test diagnostique sensible. Il s’agit de la méthode de référence mais la technique et la lecture sont délicates, et le lecteur doit être expérimenté. Elle ne permet pas le diagnostic d’espèce plasmodiale, ni l’évaluation de la parasitémie.

Le frottis a l’avantage d’être une technique rapide, permettant un diagnostic d’espèce et une évaluation quantitative de la parasitémie. La quantité de sang analysée est en revanche faible, ce qui explique pourquoi cette méthode est un peu moins sensible que la goutte épaisse.

La combinaison de ces deux tests permet ainsi un diagnostic rapide et fiable des accès palustres. Il s’agit d’une urgence diagnostique. Le résultat doit être rendu et téléphoné par le laboratoire dans les 2 heures.

Si la goutte épaisse n’est pas réalisable, une alternative diagnostique consiste en l’association d’un frottis mince et d’un test de diagnostic rapide (TDR). Toutefois, cette association n’a pas une sensibilité optimale et, en cas de premier résultat négatif, un deuxième contrôle est nécessaire 12 à 24 heures plus tard si le doute diagnostique persiste. Le TDR repose notamment sur la détection de l’antigène HRP2, spécifique de P. falciparum et donc positif au cours de la quasi-totalité des formes graves de l’infection.

L’utilisation de la biologie moléculaire (PCR) est possible en première intention associée au frottis mince, mais actuellement elle est surtout utilisée en technique de recours, en cas de doute diagnostique persistant, particulièrement pour faire le diagnostic différentiel entre P. falciparum et P. knowlesi (intérêt essentiellement épidémiologique).

B. Signes biologiques de paludisme et évaluation
de la gravité

Le bilan biologique systématique devra comprendre :

• numération-formule sanguine ;
• ionogramme sanguin, glycémie, urémie, créatininémie ;
• bilan hépatique complet (ASAT, ALAT, PAL, γGT, bilirubinémie totale et conjuguée) ;
• bilan d’hémolyse : bilirubine, LDH, haptoglobine ;
• gazométrie artérielle avec lactatémie.

Il est alors classique d’observer :

• une anémie à prédominance hémolytique (hyperbilirubinémie mixte, LDH élevées, haptoglobine basse), mais pouvant être arégénérative ;
• une thrombopénie quasi constante ;
• un syndrome inflammatoire avec CRP > 100 mg/L, mais avec leucocytose en règle normale. Ce biomarqueur ne fait donc pas la distinction entre infection bactérienne et accès palustre ; il en va de même pour la procalcitonine qui peut etre élevée, y compris en l’absence de coinfection bactérienne ;
• cytolyse hépatique modérée (1,5 à 3 N).

C. Attention aux diagnostics différentiels

Des hémocultures aérobies et anaérobies seront systématiquement réalisées.

Tout autre point d’appel infectieux clinique sera exploré (biologie et/ou imagerie). Des co-infections bactériennes communautaires peuvent s’associer aux accès palustres, notamment des pneumonies ou des bactériémies par translocation digestive. Elles sont beaucoup plus rares chez l’adulte que chez l’enfant, mais doivent être systématiquement envisagées, en particulier en cas d’état de choc.

Une hospitalisation pour un paludisme doit aussi être l’occasion d’interroger le patient sur d’éventuelles expositions au VIH, et peut amener à proposer une sérologie de dépistage.

III. Comment reconnaître une forme grave ?

Il convient tout d’abord de différencier les critères d’hospitalisation en milieu conventionnel des critères de gravité justifiant une hospitalisation en USIP ou en réanimation.

A. Critères d’hospitalisation

• Impossibilité d’avoir un diagnostic parasitologique fiable et rapide.
• Décompensation d’une comorbidité, grossesse, enfant, patient splénectomisé.
• Thrombopénie < 50 G/L, anémie < 10 g/dL, créatininémie > 150 µmol/L, parasitémie > 2 %. Il est important de noter que la thrombopénie étant quasi constante, elle ne constitue pas un facteur de gravité mais seulement un critère d’hospitalisation. Seul le retentissement hémorragique potentiel est considéré comme critère de gravité.
• Difficultés thérapeutiques : impossibilité de traitement par voie orale (vomissements), conditions socio-économiques défavorables…

En l’absence de ces critères, l’accès palustre simple pourra être traité en ambulatoire après une première prise orale du traitement curatif et quelques heures de surveillance aux urgences.

Néanmoins, dans le doute, tout accès palustre peut justifier d’une courte hospitalisation.

B. Critères de gravité : le paludisme grave

Le paludisme grave est essentiellement dû à P. falciparum, de manière plus anecdotique pour le moment à P. vivax ou P. knowlesi.

L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a défini les critères de gravité du paludisme et des experts français les ont adaptés au paludisme d’importation. Au-delà de ces critères, il faut avoir en tête qu’aucun accès dû à P. falciparum n’évolue vers la gravité s’il est rapidement traité dès les signes d’accès simple. Les signes d’accès simple ne comportent que : fièvre, frissons, céphalées, myalgies, troubles digestifs. Tout symptôme supplémentaire doit donc être considéré comme un élément d’aggravation. Le tableau 50.1 indique les critères de gravité du paludisme d’importation à P. falciparum chez l’adulte (un tableau spécifique est disponible chez l’enfant : cf. référentiel de pédiatrie). La présence d’un seul de ces signes requiert une évaluation par un réanimateur, afin de débuter rapidement le traitement et d’orienter le malade en réanimation ou, en l’absence de détresse vitale, dans une unité de soins intensifs. Celle-ci devrait aussi accueillir, au moins pour les 24 premières heures, des malades sans signe de gravité mais dont les vomissements empêchent un traitement par voie orale, ainsi que certains patients à risque (âge > 65 ans, comorbidités, grossesse).

Le terme de neuropaludisme doit rester la dénomination réservée aux cas de monodéfaillance neurologique avec score de Glasgow < 11. Les troubles de conscience sont très fréquents, allant de la simple obnubilation au coma profond.

Une surveillance très régulière de l’état neurologique est indispensable, d’autant plus que l’état de conscience peut s’altérer dans les premières heures du traitement, même si celui-ci est bien conduit. Le recours à la ventilation mécanique ne doit pas être retardé (risque de pneumonie d’inhalation). Le pronostic des complications neurologiques étant difficile à prévoir, il conviendra de réaliser un scanner cérébral ou, au mieux si techniquement réalisable, une IRM permettant parfois d’identifier des lésions (ischémie, œdème ou hémorragie).

Dans une population d’adultes non- ou pauci-immuns, les critères les plus fortement associés à un pronostic défavorable sont le coma, l’acidose métabolique, l’hyperlactatémie, l’état de choc, l’œdème pulmonaire et, à un moindre degré, l’insuffisance rénale et la parasitémie.

Tableau 50.1. A Critères de gravité du paludisme d’importation chez l’adulte.

IV. Quels traitements d’urgence administrer sans délai ?

A. En cas de défaillance d’organe

Comme vu précédemment, un accès palustre peut se présenter sous la forme d’une défaillance aiguë d’organe : un coma, une détresse respiratoire, un état de choc, une insuffisance rénale aiguë… Toutes ces manifestations doivent faire l’objet d’une prise en charge spécifique (cf. chapitres correspondants dans cet ouvrage). On soulignera cependant que le remplissage vasculaire, à effectuer en utilisant des cristalloïdes, doit être prudent, du fait d’une augmentation de la perméabilité vasculaire pouvant favoriser la survenue d’un œdème pulmonaire lésionnel ou l’aggraver.

B. Traitement antipaludique

Les dérivés de l’artémisine (notamment l’artésunate IV) sont devenus les molécules de référence dans la prise en charge du paludisme grave, pour des raisons d’efficacité, de tolérance et de facilité d’utilisation. Cette efficacité supérieure de l’artémisine par rapport aux autres molécules, notamment la quinine, s’explique par une action sur toutes les formes (des plus jeunes ou anneaux au plus matures ou schizontes) du parasite, la quinine n’ayant une activité que sur les formes matures (trophozoïtes et schizontes).

Ce chapitre ayant pour vocation d’introduire le paludisme grave, nous ne traiterons pas la prise en charge de l’accès simple. Nous rappellerons simplement que le traitement repose en première intention sur une bithérapie par voie orale comprenant un dérivé de l’artémisine et une autre molécule de demi-vie longue (combinaison à base d’artémisine : artéméther-luméfantrine ou arténimol-pipéraquine).

B Le traitement de l’accès palustre grave repose quant à lui sur l’artésunate par voie intraveineuse : 2,4 mg/kg (3 mg/kg chez l’enfant < 20 kg) à H0, H12 et H24. Les 3 premières doses IV sont obligatoires et le traitement sera poursuivi par voie IV ou per os selon l’état clinique et biologique du patient. Le nombre moyen de doses IV est de l’ordre de 3 à 4 (validé par la pratique), soit 48 heures de traitement complet. Toute persistance de critères de gravité doit faire prolonger le traitement par artésunate IV à concurrence de 7 jours complets (soit 9 doses). Le relais per os ne s’envisagera que chez un patient conscient, sans critère persistant de gravité, avec un transit fonctionnel. Le relais per os consiste en un traitement complet de première intention du paludisme simple (soit 3 jours : d’arténimol-pipéraquine ou d’artéméther-luméfantrine), quel que soit le nombre de doses d’artésunate reçues. Ainsi, selon la gravité initiale et l’évolution, le traitement durera au minimum 4 jours (3 premières doses d’artésunate IV puis combinaison à base d’artémisine par voie orale pendant 3 jours) et au maximum 10 jours (9 doses d’artésunate IV sur 7 jours puis combinaison à base d’artémisine par voie orale ou sonde gastrique pendant 3 jours).

L’artésunate IV est une molécule n’ayant pas encore obtenu son autorisation de mise sur le marché en France et est donc disponible sous forme d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative différée permettant d’avoir un stock de traitement de réserve.

La molécule est globalement bien tolérée (rares troubles digestifs, neutropénie et atteintes du bilan hépatique). Un des effets secondaires à connaître est l’hémolyse retardée, pouvant survenir entre J8 et J30 suivant le début du traitement. Les principaux facteurs de risque d’hémolyse retardée sont le statut non immun du patient et une hyperparasitémie initiale.

L’administration de ce traitement nécessite donc une surveillance :

• NFS, réticulocytes, haptoglobine à J3, J7, J14, J21 et J28 ;

• frottis-goutte épaisse à J3, J7 et J28 ;

• ECG quotidien (allongement le plus souvent modeste du QT).

En cas d’indisponibilité de l’artésunate IV, le traitement par quinine IV reste un traitement efficace de l’accès palustre grave. Les patients doivent avoir un ECG avant la perfusion, du fait d’un risque d’allongement du QT. La quinine est administrée en IV à raison de 8 mg/kg sur 4 heures dans du G5 % ou du G10 %, toutes les 8 heures, sous surveillance scopée et contrôle de la glycémie, après une dose de charge de 16 mg/kg sur 4 heures suivie par un arrêt de 4 heures. La dose de charge est réalisée si le QT est normal et si le patient n’a pas déjà reçu de la quinine. L’imprégnation par cette molécule peut donner un cinchonisme (atteinte de la VIII^e paire crânienne), associant troubles digestifs, céphalées, acouphènes et surdité. Ce tableau signe seulement un taux thérapeutique et non un surdosage. Les signes sont réversibles et ne doivent pas faire arrêter la quinine.

Pour l’anecdote, l’artémisine et la quinine, deux molécules qui permettent de traiter l’une des plus importantes maladies infectieuses dans l’histoire de l’humanité, sont des produits extraits de végétaux naturels : une plante de la famille de l’armoise, originaire de Chine pour la première, et l’écorce de quinquina originaire de l’Amérique du Sud pour la deuxième, à l’origine de la « poudre des jésuites ».

C. Traitements associés

A Le paludisme peut être responsable de nombreuses altérations clinicobiologiques, dont certaines peuvent nécessiter une prise en charge en urgence, de façon contemporaine au traitement antipalustre :

• correction d’une hypoglycémie, qui peut participer à l’atteinte neurologique, par perfusion de soluté glucosé (G10 %, G30 %) ;
• transfusion de CGR en cas d’anémie mal tolérée ;
• transfusion plaquettaire en cas de thrombopénie profonde associée à des manifestations hémorragiques ;
• antibiothérapie en cas d’argument pour un sepsis/choc septique associé (co-infections possibles, notamment liées à une pneumonie ou à une translocation digestive).

On se méfiera aussi sur le plan hydroélectrolytique de l’hypophosphatémie, fréquemment rencontrée, car le phosphore est utilisé par le parasite.

Tic-tac…

Enfin, on ne peut pas parler du paludisme sans évoquer la prévention (cf. référentiel d’infectiologie). Cette thématique sort du contexte de cet item. Nous rappellerons cependant qu’elle repose à la fois sur des mesures barrières antivectorielles (moustiquaire et répulsifs) et sur une chimioprophylaxie, dont la pertinence et les modalités se discutent en fonction des zones visitées et des activités effectuées.

▶ e-learning CEMIR

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▶ Entraînement

A QROC 1

Un patient de 47 ans consulte aux urgences pour asthénie intense et frissons évoluant depuis 2 jours. Les paramètres vitaux à l’arrivée sont : pression artérielle 135/80 mmHg, fréquence cardiaque 90/min, SpO₂ 97 % en air ambiant, température 39,5 °C. À l’interrogatoire, vous apprenez qu’il est revenu d’un voyage au Sénégal il y a 4 jours. L’examen clinique est sans particularité hormis un ictère conjonctival franc.

Quelle est l’hypothèse diagnostique principale ?

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A QRU 2

Vous évaluez aux urgences une patiente de 64 ans qui consulte pour fièvre et asthénie intense à 12 jours d’un retour de voyage au Kenya. Le frottis et la goutte épaisse confirment un paludisme à Plasmodium falciparum avec une parasitémie de 6 %. Les paramètres vitaux sont normaux.

Comment orientez-vous cette patiente ?

A retour à domicile

B hospitalisation en unité de soins intensifs polyvalents ou réanimation

C hospitalisation en salle de médecine

D hospitalisation en hôpital de jour

B ZAP 3

Sur cette carte, sélectionnez six zones d’endémie palustre.

B QRPL 4

Une patiente de 38 ans consulte aux urgences pour céphalées, fièvre à 39 °C et fatigue, une semaine après son retour d’un voyage à Madagascar. Le diagnostic de paludisme à Plasmodium falciparum est confirmé par le frottis et la goutte épaisse.

Parmi les propositions suivantes, quelles analyses biologiques prescrivez-vous pour chercher des critères de gravité (cinq propositions attendues) ?

A lactates

B β-hCG

C hémoglobine

D plaquette

E temps de prothrombine

F créatininémie

G créatiniurie

H bilirubinémie totale

I ASAT, ALAT

J gamma-GT

K LDH

L bicarbonatémie

M PCO₂

N urémie

O kaliémie

B QRM 5

Un homme de 35 ans est admis en réanimation pour un paludisme à Plasmodium falciparum, avec une parasitémie à 15 %. Il présente un trouble de conscience avec score de Glasgow à 5/15. Le lactate artériel est à 7 mmol/L et la pression artérielle à 120/70 mmHg.

Parmi les propositions thérapeutiques suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? [une ou plusieurs réponses exactes.]

A remplissage vasculaire par 30 mL/kg de cristalloïdes

B intubation orotrachéale et mise sous ventilation invasive

C mannitol intraveineux

D artésunate en intraveineux

E quinine en intraveineux

Les corrigés sont à retrouver page 956.